年产1000吨布洛芬原料药生产车间设计文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

布洛芬是抗炎解热止痛类OTC产品,是临床使用最普遍的NSAID类药物之一,被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病,以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。现在,我们回顾布洛芬的研发历史,对正确合理使用布洛芬有着非常积极的作用。

布洛芬是20世纪50年代和60年代,在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”,意味着与当时的其他药物相比,疗效相同,但更具安全性。1964年,当人们发现几个有前途的化合物的临床试验结果令人失望后,选择性地开发了布洛芬,布洛芬的半衰期比较短,并且胃肠道耐受性良好。布洛芬1966年在英国上市,1974年在美国上市。1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药(NSAID),第二年(1984年),布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂,最近的证据表明,其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用,其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病老年痴呆症中具有的保护作用 。

布洛芬是由StewartAdams博士(后来成为教授并荣获英帝国勋章)和其领导的团队———科研专家ColinBurrows、化学家JohnNicholson博士共同发现的。最初,研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”,从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物,如保泰松,发生粒细胞缺乏症的危险性很高;皮质类固醇类药物,在使用剂量比普通处方剂量稍高时,则带来肾上腺抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。Adams决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物,这一特性对目前所有的NSAID来说都特别重要。

在20世纪50年代,许多研究都在寻找治疗类风湿关节炎的新药。令人失望的是,200多种化合物中没有优于阿司匹林的药物。当时,Merch正在研究吲哚乙酸衍生物,并从中提取出了吲哚美辛。Adams意识到一种成功的药物应该有三种药理学特性———抗炎、止痛和退热。Adams开始研究乙酸苯酯类化合物。 新的药物———乙酸苯酯类引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现,某些此类药物有致溃疡的危险性,但是Adams意识到,这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物———布洛芬的半衰期比较短,仅2小时。在筛检出来的替代药中,布洛芬虽然不是最有效的,却是最安全的。1964年,布洛芬成为最有发展前途的候选药物。

1. 布洛芬的生产现状

有关布洛芬的合成方法的文献报道很多，文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点，国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、院子利用率高、污染低的特点，但技术难度很高，与我们已经工业化的工艺完全不同，如果换用此工艺，原有的技术、设备需全部更换，投入的成本过高。

对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、 拆分或不对称合成获得其手性体、 其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。

1. 设计中存在的问题

1.资料不足，生产过程中许多的中间产物缺乏物化参数。

2.数据不足，因条件限制而无法进行小试，各步骤反应的转化率无现有数据，想要依靠估算进行设计。溶剂与催化剂的用量不确定，同样需要进行估算。