超临界CO2抗溶剂法制备依托泊苷超细微粒文献综述

一、实验的目的和意义

1、依托泊苷

依托泊苷又称足叶乙苷、鬼臼乙叉苷，它是通过抑制哺乳类动物细胞DNA拓扑异构酶II的活性发挥抗肿瘤效应^[1]，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗癌活性，主要用于治疗小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤，是目前临床上应用广泛的抗肿瘤药物。尤其对早期扩散、预后恶劣的小细胞癌症效果良好，是治疗小细胞癌和睾丸癌的最强活性单体^[2]。

依托泊苷的水溶性和脂溶性都很差，且在水溶液中快速降解。目前国内外上市的依托泊苷非水溶液注射剂，静脉给药前，先用生理盐水稀释至0.25至0.5毫克每毫升，易形成细微沉淀，注射血管处引起较强的局部刺激^[3]。而且因依托泊苷几乎不溶于水，其脂溶性也较差，药物口服吸收不规则，所以现有的片剂、软胶囊等口服制剂均不同程度地存在生物利用度^[3]低的缺点，这已经成为制约该类药物发挥药效的主要因素。因此，改善依托泊苷溶解性，获得较高的血药浓度且体内消除较慢，减少不良反应，显著地提高其生物利用度，提高治疗指数和稳定性是我们药学工作者的研究方向。近几年，随着对依托泊苷研究的不断深入，获得了依托泊苷磷脂复合物、微粒、长循环亚微乳和固体分散体等新剂型，它们在稳定性和生物利用度等方面要远远优于传统剂型。

2、超临界CO₂抗溶剂法

超临界流体最重要的特性是在临界点附近超临界流体的扩散系数比液体要大很多，粘度类似于气体，远小于液体，有比液体快得多的溶解溶质的速度，更有比气体大得多的对固体物质的溶解和携带能力，这对传质极为有利，缩短了相平衡所需时间，是高效传质的理想介质。它具有不同寻常的巨大压缩性，通过简单的减压、升温即会引起流体密度的很大变化，从而使其中的溶质迅速地过饱和结晶析出, 所以超临界流体是一种优良的结晶溶剂。

超临界流体技术日益得到国内外研究者的广泛关注。超临界提取技术、超临界微粒化和超临界微胶囊化是目前研究比较多的几个方面。超细微粒^[4]的制备是当前材料科学和化学工程领域研究中的一个热点，一些用于制备超细粒子的常规技术如喷雾干燥、超细碾磨的主要缺点是形成的粒子尺寸分布宽，并且只有一小部分的粒子属于纳米范围，而超临界流体抗溶剂结晶为超细微粒的制备开辟了一条广阔道路，该过程首先将要被细化的物质(溶质) 溶于或悬浮于一种合适的有机相溶剂中，然后将这种有机相溶液进入对溶质亲和力低、与有机相具有互溶性的超临界态抗溶剂中雾化。抗溶剂和溶液接触后瞬间迅速溶入雾化的液滴中, 使溶剂膨胀组成混合溶剂。在流体膨胀的同时, 粉未状的载体被加入到了喷雾的液体中, 由于气体的膨胀, 液体和固体载体产生激烈的混合, 液体被吸附到载体的表面或进入到多孔载体的孔洞中, 从而形成润湿的颗粒。颗粒的最大载药量与液体特性无关，主要取决于载体的理化特性，因而应用广泛，可适用于单组份或多组份溶液，例如植物提取液、挥发性油、水溶液、醇溶液等,而溶液的组份、粘度、极性、热敏性和挥发性等对微粒的影响不大,可以获得质量优良的细微粉未。可选用的载体主要有淀粉、硅酸盐、纤维素、糖和乳化剂。

在应用超临界抗溶剂法制备超细微粒的时候有一些问题应该引起研究人员的注意：1、应用的广泛性：虽然超临界流体技术是比较先进的技术, 但并不是所有的药物都可以直接采用超临界抗溶剂制粒技术来制备超细微粒，只有当药物满足:(1)在某种有机溶剂中具有适宜的溶解度，而在超临界流体中几乎不溶，但有机溶剂却在超临界流体中具有较大的溶解度；(2)在制备的过程中具有很高的稳定性，温度与压力的改变对药效的影响不大，此时该种药物才能应用超临界抗溶剂技术来制粒。2、操作过程中的安全性:（1）由于药品一般安排在室内生产, 所以在设计时应充分考虑在危急情况下的压力释放，安装必要的安全阀（2）CO₂为无色无味的窒息性气体,在实验过程中应重视实验室的通风情况，谨防造成人员窒息。

二、课题实施计划

实验前期，查阅关于依托泊苷的相关国内外文献，设计试验方案，设计实验周计划。实验操作时间初步定为两个月，项目分为两个部分。第一部分，通过改变温度、压力、浓度等影响因素，得到超细微粒。第二部分，通过溶出仪、粒度分析仪、差示热量扫描仪等仪器检测分析微粒的相关性质。实验后期为整理实验所得数据，进行深入的研究分析，查阅相关文献，撰写论文。