盐酸维洛卡兰中间体的合成研究文献综述

盐酸维洛卡兰中间体的合成研究

一．课题解决的问题

盐酸维洛卡兰分子中含有三个手性中心，我们从（R）3-羟基吡咯烷出发，经过Boc保护、苄基化、脱Boc保护、环氧开环、手性拆分等步骤，对盐酸维洛卡兰的合成工艺进行研究。第一步中，我们拟研究Boc保护的不同路线，从中选取出产率最高，操作最简易的方法。第二步中，我们拟改进传统工艺，利用相转移催化体系取代传统的强碱，从而简化苄基化的工艺，并且对催化剂进行筛选，尽量选出最便宜、操作最简易的工艺路线。第三步，我们拟对传统的脱保护工艺进行改进，从而探索出最合适的脱保护工艺。第四步中，我们拟对手性拆分过程进行工艺探索，不但完成拆分过程，而且还进行优化，对手性拆分剂进行回收利用，从而优化拆分工艺。通过以上多步优化，我们期待寻找到一条操作较为简便、经济效益较好的工艺路线。

二．研究方法和技术路线

在第一步Boc保护中，我们查阅了大量的外文、中文文献，从中筛选出了产率最高、操作最简便的方法即：以（R）3-羟基吡咯烷为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，二碳酸二叔丁酯为保护剂。该方法所用的非原料试剂价廉易得，而且产品收率较理想。

在第二步苄基化中，我们开辟了一条全新的工艺路线。以往文献中报道的只是以NaH为强碱，进行Williamson醚合成。但这种方法反应条件苛刻，操作复杂而且收率不高。随着相转移催化反应在醚合成中的逐步应用，我们拟在此引进该法，以氯化苄为试剂、甲苯为有机溶剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂，50%的NaOH水溶液为碱相。首先将第一步产物溶于甲苯，然后分别加入四丁基溴化铵、50%NaOH水溶液，搅拌均匀，油浴加热至65℃时开始滴加氯化苄，滴加完氯化苄后保持温度65℃~70℃，反应4.5h。

在第三步脱Boc保护基的过程中，我们拟尝试分别采用浓HCl或三氟乙酸等来脱保护，然后比较它们的反应条件以及产物的收率，找出最佳路线。以三氟乙酸为例，根据外文文献的报道，其基本操作为：在反应瓶中加入第二步产物和适量的三氟乙酸，室温搅拌4h。停止反应，旋除三氟乙酸，加少量水稀释，用乙醚洗涤水相2次，然后用固体碳酸氢钠调节水相pH至8~10.用二氯甲烷萃取水相3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。

在第四步中，我们拟采用氧化环己烯进行开环反应，获得开环产物。

在第五步拆分中，我们拟采用形成非对映异构体盐拆分法对开环产物进行拆分。这将是本实验继苄基化后的又一挑战。