一种帕金森药物缓释片的研究文献综述

帕金森病（Parkinsons Disease,PD）又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。神经药理学研究表明，其病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能神经通路上，PD患者黑质致密区的多巴胺能神经元严重受损，从而导致纹状体区域神经末梢多巴胺的明显不足。本课题研究的药物-SCR1714，是多巴胺D2和D3受体的完全激动剂，对多巴胺受体提供长期持续的刺激，弥补了帕金森病内源性多巴胺缺乏而造成的多巴胺受体兴奋不足的缺点。单用可治疗未经左旋多巴治疗的早期病人，也可与左旋多巴联用治疗晚期患者，延迟晚期由左旋多巴引起的并发症的发生[1]。

SCR1714口服后迅速吸收，2h内达到峰浓度，绝对生物利用度约为90%。在老年人中消除半衰期为12h，90%的药物以原型通过尿液排泄。其给药方案为口服给药，每天三次。但帕金森氏病是一种随着年岁的增加而越来越普遍的病，且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄个体的依从性特别有用。本课题将开发SCR1714骨架型缓释片，以提供符合每日一次剂量给药的缓释剂型。

考虑到SCR1714易溶于水，故采用粉末直接压片工艺。即不经过制粒过程，直接把药物和所有辅料混合均匀后进行压片。粉末直接压片法具有工序少、工艺简单、节时节能的优点，特别适用于对湿、热不稳定药物的压片。

骨架型缓释片最重要的辅料便是缓释材料，它包括不溶性的、溶蚀性的，以及亲水凝胶型，也可以联合应用已达到最佳缓释效果。根据前期调研，目前应用较多的材料有：羟丙甲纤维素（HPMC）、新型预胶化淀粉（PCS）、Kollidon SR(聚维酮和聚醋酸乙烯酯混合物)以及山嵛酸甘油酯等缓释骨架型材料。它们各有利弊，可通过后期筛选得到最优缓释效果。

其中，HPMC骨架片遇水后，表面水化形成凝胶层，随着水分进一步向内部渗透，凝胶层不断增厚，从而阻滞了药物从骨架中扩散释放。常用的型号为K4M、K15M和K100M等黏度较大的[2]，且用量必须在一定含量以上才能达到控制药物释放的目的。当骨架材料含量较低时，或含药量较大时，片剂表面形成的凝胶层不连续，同时水溶性药物的释放在骨架的内部留下了空洞，使药物迅速释放，达不到控制药物释放的目的。亲水凝胶骨架片中药物的释放机制主要是在凝胶层中药物的扩散和凝胶层的溶蚀。对于水溶的药物（如SCR1714），药物释放机制主要取决于药物通过凝胶层的扩散速度和凝胶层的溶蚀速度。

新型预胶化淀粉（PCS）包含水溶性和非水溶性物质，快速的水合作用而致的高溶胀能力，使稳定的凝胶骨架结构形成。且因其含有水不溶性物质，不会像HPMC那样产生融蚀，而是保持原有的凝胶结构。

Kollidon SR是一种混合物，包括79%的聚醋酸乙烯酯（PVA）骨架基质，20%的聚维酮（PVP），以及1%的十二烷基硫酸钠（SLS）和无水二氧化硅作为稳定剂。其中，PVA作为聚合物骨架，是一种不崩解、不溶蚀、水不溶的亲脂型化合物。而PVP作为致孔剂，能使水溶性药物在水性介质中稳定扩散释放。

山嵛酸甘油酯为不溶性骨架基质，在水中不会溶胀或溶蚀，因此扩散是主要释药机理。脂质骨架是其在压片过程中，受到压片力作用变形形成的。某些时候，也是它部分熔融后形成的。这就形成了一种遍布片剂的不溶性网状结构[3]。片剂中存在的亲水成分能够形成孔隙，从而促进水分渗透和相应的API（活性药用成分）扩散。可见在此种脂质骨架中，作为亲水成分的稀释剂起到了重要的作用。它能产生孔隙通道，使水通过通道渗入到不溶性结构中。因此，选择适当的稀释剂是非常重要的。根据预期的动力学和片剂性能，可通过亲水性稀释剂（如乳糖、微晶纤维素）或水不溶性稀释剂（如无水磷酸氢钙）的添加来调节释药曲线[4]。

除了缓释材料外，稀释剂的选择也是非常重要的。一般可供粉末直接压片的稀释材料有：乳糖、微晶纤维素（MCC）、预胶化淀粉（PCS）及无水磷酸氢钙（DPCA）等。其中，乳糖在水中易溶，因此能加速药物释放。添加乳糖的药片光洁美观，性质稳定，可与大多数药物配伍。由喷雾干燥法制得的乳糖为球形，流动性、可压性良好。MCC为白色或类白色粉末，由多孔微粒组成。MCC具有较强的结合力与良好的可压性，亦有干黏合剂之称，可用作粉末直接压片。MCC在与水接触时溶胀并起到崩解剂的作用，因此含有MCC的处方能够产生更快的药物释放。PGS为白色粉末状，在冷水中可溶10%-20%。具有良好的流动性、可压性、润滑性和干黏合性，并具有较好的崩解作用。作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。DPCA是一种水不溶性稀释剂，具有良好的缓释效果。但是含量高时，压片时可能会出现粘冲现象。