苯巴比妥/维拉帕米在大鼠体内外药物相互作用研究文献综述

本课题是在充分文献调研的基础上，研究两种临床常用药物，同时也是在药物相互作用上有重要意义的药物，即苯巴比妥和维拉帕米，在原代肝细胞温孵体系和在大鼠体内的代谢情况。通过比较单用维拉帕米和将维拉帕米和苯巴比妥联用的情况，以及比较不同给药方式，说明其药物相互作用的情况并分析其原因。

一、文献调研及研究思路简介

维拉帕米，又名异搏定，为钙离子通道阻滞剂，广泛应用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等心脑血管疾病。在代谢方面，据文献报道，口服给药后95%以上的维拉帕米被代谢，仅有不到5%的药物以原型从尿中排出。在CYP450酶系中，CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C、CYP2E1都参与维拉帕米的代谢过程。但其中起主要作用的是CYP3A4和CYP1A2。

苯巴比妥，早期曾用作镇静催眠药，现在临床上常用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。该药是一个药代动力学研究上极富意义的药物，因为它对多种P450酶亚型有广泛的诱导作用，由此带来许多药物相互作用问题。值得一提的是，苯巴比妥是肝脏CYP3A4酶的强烈诱导剂。因此与上文中提到的维拉帕米之间很可能存在药物相互作用问题。

对于药物的相互作用研究既可以在体外也可以在大鼠体内进行，方法多种多样。对于某种特定的药物和它对应的酶诱导/抑制剂的研究，通常采用的方法是单用待研究药物和合用两种药物，通过比较分析药物浓度的变化和代谢情况而得出结论。

除了肝脏之外，肠道也是药物的重要代谢部位之一。对于口服给药的药物，研究肠道代谢尤为重要。药物或外源性化合物对肝脏和肠道的代谢酶作用的差异（即组织特异性）可以解释一些药动学现象。通过分别制备肝细胞和肠微粒体温孵体系进行体外实验可以证实这种组织特异性的存在。

二、拟研究的问题

从文献调研可知维拉帕米是CYP3A4的底物，维拉帕米的代谢速度很大程度上是由CYP3A4决定的而苯巴比妥是肝CYP3A4的诱导剂。从而我们猜想：对于大鼠的在体实验，当两药合用时，维拉帕米代谢将比单用维拉帕米要快，其AUC将下降；对于离体实验，两药合用时维拉帕米的代谢速率也将变快，代谢产物的生成量将增多；如果给予CYP3A4的探针底物，可以证明苯巴比妥确实有显著的酶诱导作用。

同时在预实验中还发现一个现象：在联用苯巴比妥后，口服和静脉注射维拉帕米出现了相反的药代动力学结果：静注维拉帕米时血药浓度比单用下降而口服使血药浓度反而升高，AUC值上升。考虑到静注与口服的差异在于口服多了一个肠道的代谢过程，所以为了解释这个现象，有必要考察肠微粒体中两药的相互作用情况，即考察苯巴比妥是不是对肠上的CYP3A4酶有抑制作用。