G蛋白偶联受体119激动剂的设计合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

糖尿病是一种威胁人类健康与生命的疾病。而这当中90%是2型糖尿病，现在迫切需要一种口服降糖药能够有效地调节人体糖平衡及其体重。GPR119属于G蛋白偶联受体A家族，主要在人体胰腺细胞和胃肠道中表达，成为最近几年2型糖尿病药物的靶点。G 蛋白偶联受体119激动剂通过cAMP信号转导途径，促进葡萄糖依赖性胰岛素、胰高血糖素样肽-1、抑胃多肽的分泌，从而达到治疗2型糖尿病的目的。

本课题旨在对阳性药MBX-2982进行结构分析，结合GPR119激动剂的构效关系并根据药物设计原理，通过官能团之间的变换，合成一类化合物，以期得到活性更好，副作用更小的GPR119激动剂。

2型糖尿病是非胰岛素依赖的糖尿病，发病机制主要是肝糖原分泌过剩、胰岛素抵抗和胰岛beta;细胞的功能性障碍。目前治疗2型糖尿病的药物主要包括：①胰岛素分泌促进剂，包括磺酰脲类（如格列美脲）和非磺酰脲类（如瑞格列奈），但伴随有低血糖症和体重增加的副作用。②胰岛素增敏剂，包括双胍类（如二甲双胍）和噻唑烷二酮类（如罗格列酮），前者有可能造成乳酸中毒，后者有水肿、肥胖、肝毒性和心力衰竭的副作用。③alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖），它对胃肠道有副作用。

传统药物对2型糖尿病的治疗会带来上述的副作用，最近几年的研究聚焦在通过调节糖通路来控制胰岛素分泌上。比如基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能所开发出来的二肽酰肽酶-IV(DPP-4)抑制剂及GLP-1 类似物为糖尿病的治疗提供了新的途径。但是，限于人体血液中GLP-1的含量，DPP-4抑制剂的药效普遍不高。GLP-1 受体属于B型G蛋白偶联受体家族，而为此类受体开发口服有效的小分子激动剂也相当困难。如今，口服型葡萄糖依赖性促胰岛素分泌药物已经成为治疗2型糖尿病的发展方向。例如，将口服的促进肠肽激素分泌药物与DPP-4抑制剂联合使用，后者的疗效可以被提高。而G蛋白偶联受体119(GPR119)同时具有以上两种特征(即升高血中GLP-1 水平和增加胰岛素分泌)，所以成为了治疗2型糖尿病药物的重要靶标。

现将GPR119及其激动剂的相关研究综述如下并对其构效关系进行分析。

1 GPR119受体

GPR119是一类A型视紫红质孤立的G蛋白偶联受体，有7个跨膜区，在胞浆内它与3个亚单位(alpha;、beta;、gamma;)组成G蛋白偶联。它也被称为SNORF25、RUP3、GPCR2、19AJ、OSGPR116、MGC119957、HGPCR2和GDIR，后来统称为GPR119。人类GPR119的表达受限制，其表达的主要场所在胰腺、肝脏和胃肠道片段中。在胰腺中，主要是集中在胰腺beta;细胞表达；在肠道中，GPR119在分泌GLP-1的L细胞群及分泌GIP的K细胞群中表达。另外，在龋齿类动物体内，GPR119除了在上述部位表达外，还在大脑的许多区域表达。

2 GPR119的作用机制

GPR119 表达在特定的L细胞、K细胞以及胰腺beta;细胞上，在这三种细胞中，GPR119与激动剂相结合导致腺苷酸环化酶的激活以及cAMP水平的上升。这直接促进L细胞、K细胞及胰腺beta;细胞释放GLP-1、GIP以及胰岛素，同时GLP-1和GIP可以和胰岛beta;细胞上相应的受体结合，间接促进胰岛素的释放。除此之外，GPR119可以通过刺激GLP-1分泌增加，从而间接地改善胰岛素敏感性及降低体重。总之，GPR119激动剂能够有效地发挥控制血糖平衡、减轻体重等作用，从而达到治疗2型糖尿病及其相关代谢综合症的目的。