天然产物Calanolide A类似物的合成及其抗HIV-1活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景及解决的问题

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）又称为艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染引起的，是以全身免疫系统严重损伤和机会性感染为特征的传染性疾病，严重威胁着人类健康，被称为二十世纪瘟疫。根据UNAIDS和WHO最新公布的数字，截至2005年底，全世界艾滋病毒感染者已达4030万，其中2005年新增HIV感染者490万，约310万人死于AIDS，每天约有1.4万人新感染HIV，95%以上的感染者生活在中、低收入的发展中国家，近2千人是15岁以下的儿童，近50%是妇女，约50%的人是15－24岁的青年。

在亚太和部分东欧及中亚地区，HIV感染率正在快速增长，目前其增长速度为25%，该地区的HIV感染人数将增加20倍，目前其增长速度为25%。其中，印度全国HIV感染率为0.4%－1.3%。10年前全球每10例新增的HIV感染者中，仅有1例为亚洲人，而现在每5例HIV感染者就有1例为亚洲人。撒哈拉以南非洲地区仍然是HIV感染最严重的地区，该地区HIV感染者约占世界总数的2/3，这些国家平均的HIV感染率为1%－4%，AIDS是该地区的主要死亡原因。

我国现有感染艾滋病毒的人数为65万人，2005年确证艾滋病毒感染7.5万人，因艾滋病死亡2.5万人，艾滋病毒感染疫情仍呈上升趋势，发病和死亡依然严重，疫情由高危人群向一般人群扩散。新发生的感染方式以注射毒品和性传播为主，存在疫情进一步蔓延的危险。相当多的感染者还没有发现是中国艾滋病防治面临的主要困难之一。

HIV属于逆转录病毒科的慢病毒属，病毒以独立表面糖蛋白gp120识别宿主细胞表面受体CD₄，在辅助受体（如CCR5）协助下病毒膜与宿主T细胞膜发生融合，将毒粒基因组摄入细胞浆。基因组即以病毒RNA为模板，在自身携带的逆转录酶催化下合成正链DNA，再以正链DNA为模板合成负链DNA，此双链DNA为前病毒，进入细胞核。在整合酶催化下，将前病毒整合于宿主染色体，利用宿主细胞的转录系统合成病毒的信使mRNA及基因组RNA，病毒RNA再进入胞浆合成病毒蛋白质，与基因组RNA组装成子代病毒颗粒而释放。

1992年，美国国立癌症研究所（NCI）的研究人员从马来西亚热带雨林植物藤黄科胡桐属植物长茎胡桐（Calophyllumlanigerum）中分离得到8个具有三环及四环结构的新型香豆素衍生物，并测定了其抗HIV-1的活性，其中胡桐素A（( )-calanolideA）活性最强。其对HIV-1的EC₅₀为0.1mu;M，IC₅₀为20mu;M，治疗指数为200，对HIV-1 RT的IC₅₀为0.07 mu;M。当浓度为0.1mu;M时，不仅能抑制HIV-1的繁殖，而且还能保护CEM-SS细胞（人体T淋巴细胞）免受HIV-1的进攻，防止HIV-1对人免疫细胞的破坏。( )-InophyllumB（2）和 ( )-cordatolide A也是由胡桐属植物（Calophyllum inophyllum Linn^[12]及CalophyllumCordato-oblongum）中提取得到的香豆素化合物，活性筛选试验证实均具有一定的HIV-1 RT的抑制活性，但较( )-calanolideA弱。

这三个化合物具有共同的结构母核，即四环双吡喃香豆素，结构中均含有三个手性中心，只是在C-4位的取代基有所不同。因此，该类化合物应该有进一步提高活性的可能性。这些化合物在植物中的含量很少，由原植物提取来获得化合物的量非常有限，并且存在破坏环境的危险。因此对这些化合物进行全合成以及构效关系的研究意义重大。

本课题在课题组前人研究的基础上，对其全合成反应条件进行进一步优化探索，并在保留其四环双吡喃香豆素骨架的前体下，依次对B、C及D环进行结构修饰，并对合成的类似物进行抗HIV-1活性筛选，希望能进一步探索其构效关系。

二、研究方法及合成路线