苯乙胺类Raf激酶抑制剂的设计与合成文献综述

苯乙胺类Raf激酶抑制剂的设计与合成

肿瘤是由于各种致癌因素长期作用引起的机体某部位组织细胞过度增生和异常分化而形成的，常呈肿块，其生长相对不受控制，与机体不协调，即使病因消除，它仍继续生长。肿瘤细胞由于遗传特性的改变，使它具有和正常细胞不同的生物学特性，并可继续传给子代细胞，且不需要病因而继续作用。肿瘤细胞的生物学特性主要表现有：

　　1、旺盛的增殖能力和自主性生长，肿瘤细胞一般都有较强的分裂繁殖能力。

2、恶性肿瘤细胞分化不成熟，与正常细胞在结构和功能上有很大的差异，它不能达到正常细胞那样的成熟程度，表现为形态上有不同程度的异型性，功能上的丧失或变异。

3、浸润和转移是肿瘤细胞向周围组织浸润生长，和通过一些途径在远隔部位形成新的肿瘤的能力，肿瘤的发展往往伴随着浸润和转移。

肿瘤的治疗方法包括手术治疗，放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展，但临床上仍以化学治疗为主。在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路和新的作用靶点，如拓扑异构酶、金属基质蛋白酶、芳构酶以及肿瘤信号转导通路中的各种激酶，如细胞周期依赖蛋白激酶、酪氨酸激酶、Raf激酶等。从而涌现出一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物。特别是近20年来，由于计算机辅助技术、现代合成技术、生物技术的应用，使得药物设计更加合理化，药物设计已深入到分子水平。

Ras-Raf-MEK-ERK通路的基本组成及其作用

有丝分裂原活化蛋白激酶通路（mitogenactivated protein kinase pathway， MAPK pathway）代表了一连串磷酸化级联反应，通路涉及3种关键激酶，即MAPK激酶的激酶（MAPKKK），MAPK激酶（MAPKK）和MAPK。ERK（Ras-Raf-MEK-ERK）通路是研究最为广泛和成功的一条MAPK通路，近年来发现Ras，Raf基因突变及MAPK通路的过度激活与肿瘤发生密切相关，以这些激酶作为肿瘤治疗的靶点来阻断增殖信号的传递，显示出了多效性[1，2]。